Choć Hiszpania rościła sobie prawo do górnej Kalifornii już od początku XVII w. dopiero w 1768 Carlos III zaalarmowany doniesieniami o rosyjskich eksploracjach wydał rozkaz natychmiastowej pacyfikacji dotychczas niepodbitego terytorium. Kolonizacja Kalifornii sprzęgła się w czasie z "Wielką Epidemią Ospy", która w latach 1774-82 ogarnęła cały kontynent dziesiątkując tubylcze populacje od Massachusetts do Alaski i Meksyku. Misjonarze nie wiedzieli nic o teorii zarazków. Nie mieli wiedzy, że gromadzenie Indian w misjach sprzyjało rozprzestrzenianiu się chorób. Przed przybyciem Europejczyków Kalifornia była najgęściej zaludnionym obszarem na całym terytorium obecnego USA. Rdzenni mieszkańcy, których obecność w regionie datuje się na 13000 lat wstecz, posługiwali się 135 odrębnymi językami należącymi do 22 grup językowych. Były to dobrze zorganizowane plemiona łowców-zbieraczy o bogatej kulturze i wierzeniach. Szacuje się, że populacja całej Kalifornii przed kontaktem liczyła od. 310 000 do 350 000 mieszkańców. Po przybyciu Anglosasów w latach pięćdziesiątych XIX w. populacja tubylcza całej Kalifornii spadła do ok. 30 000.